REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Los eventos adversos generalmente fueron transitorios y con intensidad de leve a moderada.
En estudios con dosis fijas, la frecuencia de eventos adversos aumentó con la dosis.
La naturaleza de los efectos adversos en estudios con dosis flexibles, que reflejan más de cerca el régimen posológico recomendado, fue similar a la observada para estudios con dosis fijas.
Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y bochornos. Véase las tablas 1 y 2:
Tabla 1.
Reacciones adversas muy comunes (³ 1/10)
Clasificación MedDRAReacción adversaSildenafil (%)Placebo (%) N = 3,350N = 2,995Desórdenes del sistema nerviosoCefalea10.82.8Desórdenes vascularesVasodilatación (bochorno)10.91.4Tabla 2.
Reacciones adversas comunes (³ 1/10 y < 1/10)
Clasificación MedDRAReacción adversaSildenafil (%)Placebo (%) N = 3,350N = 2,995Desórdenes del sistema nerviosoMareo2.91.0Desórdenes oculares Alteración de la visión
(visión borrosa, aumento en la sensibilidad a la luz)2.50.4Desórdenes ocularesCromatopsia 1.10.03
(leves y transitorias, relacionadas con
coloración de la visión)
Desórdenes cardiacosPalpitación1.00.2Desórdenes respiratorios, torácicos Rinitis 2.10.3y del mediastino(congestión nasal)
Desórdenes gastrointestinalesDispepsia3.00.4
Con la administración de dosis mayores a las recomendadas, los eventos adversos fueron similares a los mencionados anteriormente, pero generalmente se reportaron con mayor frecuencia.
El análisis de un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, que incluye a más de 700 sujetos-año observadas con tratamiento de placebo, y más de 1,300 sujetos-año en tratamiento con sildenafil, no mostró diferencias en la incidencia de infarto al miocardio (IM), o en el índice de mortalidad cardiovascular para pacientes tratados con sildenafil comparativamente con los que recibieron placebo. Los índices de IM fueron 1.1 por 100 sujetos-año para hombres que recibieron sildenafil y para los que recibieron placebo. Los índices de mortalidad cardiovascular fueron 0.3 por 100 sujetos-año para hombres que recibieron sildenafil y para aquellos que recibieron placebo.
En los estudios poscomercialización se han reportado los siguientes eventos adversos:
Desórdenes del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea).
Desórdenes cardiacos: Taquicardia.
Desórdenes vasculares: Hipotensión, sincope, epistaxis.
Desórdenes gastrointestinales: Vómito.
Desórdenes oculares: Dolor ocular, enrojecimiento de los ojos/inyección conjuntival.
Desórdenes del sistema reproductivo y del pecho: Erección persistente y/o priapismo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Efectos de otros fármacos sobre sildenafil:
Estudios in vitro: El metabolismo de sildenafil es mediado principalmente por el citocromo P-450 (CYP) en las isoformas 3A4 (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas tal vez reduzcan la depuración de sildenafil.
Estudios in vivo: Los estudios de farmacocinética de población de los datos obtenidos de estudios clínicos, demostraron reducción en la depuración de sildenafil cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina).
La cimetidina (800 mg), inhibidor no específico de la CYP, causó un aumento de 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafil, cuando se administró concomitantemente con sildenafil (50 mg) a voluntarios sanos.
Cuando se administró una dosis de 100 mg de sildenafil concomitantemente con eritromicina, inhibidor específico de la CYP3A4, en estado estable (500 mg, dos veces al día, durante 5 días), hubo una elevación de 182% en la exposición sistémica a sildenafil (ABC). Además, la administración concomitante del saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, también inhibidor de la CYP3A4, en estado estable (1,200 mg, tres veces al día) con sildenafil (dosis única de 100 mg), dio lugar a una elevación de 140% en la Cmáx de sildenafil y de 210% en el ABC. Sildenafil no tuvo efectos en las características farmacocinéticas de saquinavir (véase Dosis y vía de administración). Serían de esperar mayores efectos con los inhibidores más potentes de CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol.
La administración concomitante de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, potente inhibidor de P-450, en estado estable (400 mg, dos veces al día) con sildenafil (dosis de 100 mg única), produjo un incremento de 300% (4 veces) en la Cmáx y de 1,000% (11 veces) del ABC plasmática de sildenafil. A las 24 horas, las concentraciones plasmáticas de sildenafil fueron de aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml cuando se administró sildenafil solo. Estos resultados son consistentes con los efectos intensos de ritonavir sobre una amplia variedad de sustratos de P-450. Sildenafil no tuvo efectos sobre el comportamiento farmacocinético de ritonavir (véase Dosis y vía de administración).
Cuando la dosis recomendada de sildenafil se administró en sujetos que se encuentran recibiendo inhibidores potentes de CYP3A4, la concentración máxima de sildenafil libre en plasma no excedió a 200 nM en ningún individuo y fue consistentemente bien tolerada.
La administración de antiácidos en dosis únicas (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio), no modificó la biodisponibilidad de sildenafil.
Los datos de la farmacocinética de sildenafil obtenidos de pacientes en estudios clínicos en los que se administraron concomitantemente medicamentos que son inhibidores de CYP2C9 (como tolbutamida o warfarina), inhibidores de CYP2D6 (como los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazida y diuréticos relacionados, inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio, no mostraron efectos sobre la farmacocinética de sildenafil.
En voluntarios sanos del sexo masculino, no hubo evidencia de efectos de azitromicina (500 mg diarios, durante 3 días) sobre el ABC, Cmáx, Tmáx, constante de eliminación, o sobre la subsecuente vida media de sildenafil o de su metabolito.
Efectos de sildenafil sobre otros fármacos:
Estudios in vitro: Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P-450 (CI50 > 150 µM).
Considerando concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil de aproximadamente 1 µM después de la administración de las dosis recomendadas, es improbable que sildenafil modifique la depuración de sustratos de estas isoenzimas.
Estudios in vivo: Se ha demostrado que sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica. Por lo tanto, está contraindicado el uso de sildenafil simultáneamente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas, regular o intermitentemente (véase Contraindicaciones).
En tres estudios específicos de interacción fármaco-fármaco, se administraron simultáneamente el bloqueador alfa doxazosina (4 y 8 mg) y sildenafil (25, 50 ó 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) controlados con terapia de doxazosina. En estos estudios poblacionales se observaron reducciones adicionales en la media de la presión arterial en supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, y 8/4 mm Hg, y reducciones adicionales en la media de la presión arterial de pie de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg respectivamente.
Cuando sildenafil y doxazosina se administraron simultáneamente a pacientes controlados con terapia de doxazosina, hubo reportes poco frecuentes de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática. Estos reportes incluyeron mareo y sensación de desvanecimiento, pero no síncope. En algunos pacientes sensibles, la administración conjunta de sildenafil a pacientes en tratamiento que están tomado una terapia de bloqueadores alfa puede producir hipotensión sintomática (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).
No se demostraron interacciones significativas con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), las cuales son metabolizadas por el CYP2C9.
Sildenafil (100 mg) no afectó la farmacocinética en estado estable de los inhibidores de la proteasa del HIV, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos de la CYP3A4 (véase Efectos de otros fármacos sobre sildenafil).Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).
Sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con concentraciones sanguíneas máximas de alcohol de 0.08% (80 mg/dl).
No se observaron interacciones cuando se administró sildenafil (100 mg) concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos. El promedio de la reducción adicional en la presión arterial sanguínea en posición supina fue de 8 mm Hg para la presión sistólica y de 7 mm Hg en la diastólica.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO No se conocen hasta la fecha.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se evidenció carcinogénesis relacionada en estudios con duración de 24 meses en ratas, en dosis hasta 42 veces la Dosis Máxima Recomendada en Humanos (DMRH) en una base ponderal en mg/kg y aproximadamente 5 veces la DMRH con base ajustada en la superficie corporal en mg/m2, así como en un estudio con duración de 18-21 meses en ratones con dosis hasta 21 veces la DMRH en una base ponderal en mg/kg (aproximadamente 2 veces la DMRH en una base ponderal en mg/m2).
Los resultados de los estudios de mutagenicidad bacteriana y mutagenicidad in vivo fueron negativos.
No se observaron efectos teratogénicos, alteraciones en la fertilidad ni efectos adversos sobre el desarrollo perinatal o posnatal, durante el curso de estudios sobre la reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de sildenafil.
No hubo efectos sobre la motilidad o morfología de los espermatozoides después de la administración de dosis únicas de 100 mg de sildenafil por vía oral a voluntarios sanos.
fuente: Facultad de Medicina de la Unam
